P2X受体是一种细胞外ATP门控离子通道，在许多生理和病理过程中发挥重要作用。针对P2X受体的药物研发在治疗关节炎、疼痛等疾病方面已进入临床试验阶段。目前学术界对P2X的变构调控机制知之甚少，给相关药物的研发造成了很大障碍。在这项工作中，研究人员根据P2X3受体的结构特征，利用P2X3特异性变构抑制剂和定点突变技术，确定了配体-受体相互作用的关键氨基酸残基和变构调节机制。发现P2X3的这个变构位点与之前报道的P2X7的变构位点完全不同，对P2X3受体的药物研发具有重要的参考价值。

P2X3变构抑制示意图

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|张教授的团队发表了一篇关于非酒精性脂肪性肝病的综述文章

近日，药理学领域权威综述期刊(影响因子)发表了中国药科大学新药筛选中心主任、广东药科大学副校长张教授的综述文章——。博士生于是本文的第一作者，张教授和蒋研究员是本文的合著者。

非酒精性脂肪性肝病已成为临床上非常常见的肝病，越来越受到重视。首先，详细介绍了非酒精性脂肪肝的概念，并从氧化应激和肠道菌群方面介绍了非酒精性脂肪肝的病理特点。然后，对非酒精性脂肪肝与胆汁酸代谢的关系进行了详细的分析和总结。之后，作者进一步介绍了胆汁酸代谢对脂质代谢、免疫调节和肠道菌群的影响，并从不同角度提出了防治非酒精性脂肪肝的策略和手段。此外，作者还介绍了治疗胆汁酸代谢紊乱的药物，并对药物研发中遇到的困难以及后续研究的前景进行了分析和总结。

本文从胆汁酸代谢的角度对非酒精性脂肪肝的病理研究、临床治疗、药物应用及研发进行综述。对近年来胆汁酸代谢调控和非酒精性脂肪肝治疗的研p2相关文章最新报道究进行了全面深入的总结，明确了相关领域的研究思路。

三

JMedChem|郝教授和教授联合发表了一篇关于NQO1主题的总结文章

最近，药物化学领域的权威期刊《药物化学杂志》(影响因子6.259)在线发表了由中国药科大学药学院郝教授和教授合著的综述文章—— NAD(P)H :醌式氧化还原酶1 (NQO 1)作为治疗诊断靶点引发剂。郝教授和教授是本文的合著者，教授课题组博士生君是本文的第一作者。

NQO1是一种细胞内双电子还原酶，在多种肿瘤细胞中过表达，与肿瘤的发生发展密切相关。NQO1可以生物活化其底物，并将醌的结构还原为氢醌。其代表性底物包括-雷帕醌和丹参酮IIA。本文对NQO1的发现、生物学功能、靶向NQO1的药物和荧光探针的研发进行了简单的综述。

虽然目前市场上还没有靶向NQO1的药物，但NQO1可以生物激活NQO1底物，为相关靶向前药的设计开发提供了基础。该策略有望应用于抗肿瘤药物和诊断试剂的研发。

四

JMedChem|孙立平、谢华、张敖关于新型BTK抑制剂的报告

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最近，药物化学领域的权威期刊《药物化学杂志》(影响因子6.259)在线发布了中国药科大学孙立平教授、上海药学院谢华研究员和张敖研究员合作的最新成果——发现4。7-二氨基-5-(4-苯氧基苯基)-6-亚甲基-嘧啶并[5，4-b]吡咯烷嗪(BTK)抑制剂.

BTK作为一种非受体酪氨酸激酶，参与了B细胞受体信号通路的多种生物学过程。第一代BTK抑制剂Ibrutinib于2013年被FDA批准用于治疗套细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病。中国药科大学孙立平教授、上海药物研究所谢华研究员和张敖研究员合作，将伊鲁替尼的双环母核结构转化为三环结构，获得了两个新的BTK抑制剂(图1-1)。然后，根据BTKCys481的共价结合位点和药代动力学性质，得到化合物7S。与伊鲁替尼相比，化合物7S具有更强的BTK抑制活性，体内实验结果也表明化合物7S优于伊鲁替尼。

图1 1。报道了BTK抑制剂和新BTK抑制剂的设计策略

本工作根据BTK抑制剂伊鲁替尼的结构特点，巧妙地构建了三环母核结构，获得了一种新的活性更强的BTK抑制剂，值得进一步研究和探索。

五

尹和何伟团队报道了抗肿瘤转移的药物传递策略

基质金属蛋白酶(MMPs)是细胞外基质中最重要的酶，能降解细胞外基质，为肿瘤转移提供便利。研究表明，基质金属蛋白酶抑制肿瘤微环境(TME)能显著抑制肿瘤转移。两种药物协同给药可以有效治疗肿瘤，但化疗药物的靶点通常位于细胞内，而TME存在MMPs，因此很难同时将药物输送到这两个部位。

中国药科大学的尹教授和何伟副教授在生物医学领域的区域性期刊《治疗学》(IF :8.766)上发表了一篇论文，并报道说

本发明涉及一种以蛋白质为递送载体，同时兼具抗肿胀和抗肿胀作用的方法

瘤前药与基质金属蛋白酶抑制剂递送至胞内，通过抑制胞内MMPs实现抗转移与促凋亡，避免了向两种不同部位进行药物递送的繁琐设计，载体的制备简便、效果明显。

在此项研究中，研究人员首先使用酪蛋白（-CN）与基质金属蛋白酶抑制剂MATT形成蛋白复合物，再与抗肿瘤前药透明质酸-紫杉醇（HA-PTX）组装形成纳米粒。纳米载体的形成以及HA与CD44受体的相互作用能显著增加肿瘤细胞对药物的摄取，实现了药物的高效递送。并且仅以蛋白为材料保证了载体的安全性。-CN能同时将两种药物同时递送入胞，实现了两种药物对肿瘤的协同治疗，能明显诱导细胞的凋亡，抑制肿瘤转移等。该研究成果显示，抑制胞内MMPs同样能实现抗转移与抗新生血管生成作用，为肿瘤转移的抑制与新型递药系统的设计提供了重要思路。

中国药科大学尹莉芳教授和何伟副教授为文章的共同通讯作者，课题组成员吕雅琪为文章的第一作者。该研究得到了国家自然科学基金项目（项目编号：81673377，81473152，81402869）和江苏省自然科学基金项目（项目编号：BK20140671）等的资助。

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MolCellProteomics|郝海平团队报道丁酸抑制结直肠癌新机制

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近日，蛋白组学领域权威期刊MolecularCellularProteomics(影响因子6.540)在线发表了郝海平教授团队最新科研成果——ButyrateSuppressestheProliferationofColorectalCancerCellsviaTargetingPyruvateKinaseM2andMetabolicReprogramming。博士研究生李清然同学和曹丽娟特聘副研究员为本文的共同第一作者，郝海平教授和叶慧副研究员为本文的共同通讯作者。

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近年来，郝海平教授团队围绕胆汁酸、色氨酸等内源性小分子的代谢调控研究取得了多项重要成果。此项工作中，课题组研究人员利用代谢组学和蛋白组学等多种研究手段，围绕短链脂肪酸——丁酸进行了深入的研究探索，揭示了丁酸抑制结直肠癌细胞增殖的新机制。基于课题组搭建的代谢组学平台，研究人员发现在丁酸作用下，HCT-116细胞的丙酮酸发生显著的累积而其上游的中间体减少。利用基于DARTS的蛋白组学技术，发现了丙酮酸激酶PKM2是丁酸的直接靶标。丁酸通过促进PKM2的去磷酸化和四聚化而激活PKM2从而导致结直肠癌细胞代谢重编程，抑制Warburg效应从而抑制肿瘤细胞增殖。

此项研究揭示了丁酸的抗肿瘤作用具体的分子机制。代谢组学和蛋白组学双组学联合的策略揭示了丁酸的靶点，这对今后的内源性小分子的靶标发现和机制研究具有重要的指导意义。

帮推须知

《最新科研进展》栏目旨在整理药大最新科研进展报道。诚挚希望各位老师如有新的信息可以于每月月底前将本月的科研进展发送至官微邮箱cpuweixin@163.com

来源：CPUinsight

编辑：王永铭

生物物理所等揭示基因表达调控核心复合物ldb1 SSBP2的分子机制

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12月31日《美国国家科学院院刊》()发表论文《徐/梁，中国科学院生物物理研究所，国家卫生研究院》。

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增强子是控制基因表达的开关。它们通常远离它们控制的基因，位于编码框架之外。因此，远离基因的增强子与基因之间的DNA链是基因转录激活的关键步骤。在哺乳动物红细胞中，虽然LDB1蛋白本身不与DNA结合，但它与远程增强子和红细胞生成相关基因上的LDB1转录复合物结合，可以通过LDB1的二聚化实现远程增强子与启动子的相互作用。LDB1-SSBP复合物是许多重要蛋白质复合物的核心复合物，如Wnt增强子复合物和LDB1转录复合物，对发育非常重要。SSBP蛋白阻止26S蛋白酶体中LDB1蛋白的降解，维持LDB1复合物的稳定性，进而促进转录复合物的组装，调节基因表达。然而，LDB1如何与SSBP相互作用以及LDB1如何形成同二聚体的分子机制尚未揭示。

本文首次报道了该复合材料的晶体结构。LDB1二聚体结构域(DD)包含一个n端核转运因子2(NTF2)亚结构域和一个由螺旋4和螺旋5组成的亚结构域，共同构成LDB1二聚体作用面。LDB1二聚体的两个保守结构域(lccd)位于核心DDs的一侧，每个LCCD与二聚体广泛相互作用。类子域的潜在配体结合口袋被LCCD和lccd之间的保守性所覆盖，可能成为LDB1结构和功能的调控位点。此外，本文的结构和生化数据为理解LDB1和相互作用如何成为调节细胞选择决策和长距离增强子-启动子相互作用的不同复合物的结构核心提供了结构基础。

本工作主要由生物物理研究所许/梁课题组完成。徐、阎晓雪、安迪安是本论文的合著者，徐/梁课题组博士生是本论文的第一作者。这项工作得到了生物大分子国家重点实验室、国家自然科学基金和中国科学院科技战略试点项目的支持。

LDB1/SSBP2复合物的三维结构

[编辑：战争]

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